In their paper, “Helpful Lessons and Cautionary Tales: How Should COVID-19 Drug Development and Access Inform Approaches to Non-Pandemic Diseases?” Holly Fernandez Lynch and colleagues have present...

Adenosine transport in cultured human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) was characterized and shown to be mediated by a single facilitated diffusion mechanism. Initial rates of adenosine influx at 22 degrees C were saturable [apparent Michaelis constant, 69 +/- 10 mu M; maximum velocity (V-max), 600 +/- 70 pmol.10(6) cells(-1).s(-1)] and inhibited by nitrobenzylthioinosine (NBMPR). Formycin B had an unusually high affinity [inhibitory constant K-i), 18 +/- 4.3 mu M], whereas inosine had a low affinity (K-i, 440 +/- 68 mu (...) M) and nucleobases were without effect on adenosine influx. The number of transporters (1.2 x 10(6) sites/cell) was estimated by NBMPR equilibrium binding (apparent dissociation constant, 0.11 +/- 0.01 nM; maximum binding, 2.0 +/- 0.15 pmol/10(6) cells). In addition, we compared these endothelial cells with those obtained from cords from pregnancies complicated by diabetes (HUVEC-D), since embriopathy may occur in these conditions. HUVEC-D exhibited a 2.3-fold reduction in both the V-max for adenosine influx and the maximum number of NBMPR binding sites (260 +/- 40 pmol.10(6) cells(-1).s(-1) and 0.86 +/- 0.08 pmol/10(6) cells, respectively). However, the turnover number for each nucleoside transporter in normal and diabetic HUVEC was similar (approximate to 300 adenosine molecules/s). Adenosine metabolism at 10 mu M in HUVEC-D was modified compared with normal cells. Intracellular phosphorylation (> 90%) was the predominant pathway in normal HUVEC, whereas in HUVEC-D, substantial levels of adenine and adenosine were detected. The present results demonstrate therefore the downregulation of the NBMPR-sensitive nucleoside transporter and changes in adenosine metabolism in HUVEC from diabetic pregnancies. (shrink)

The appearance of Jesus Christ in his time was inevitable. Plato's ideas were to find a material embodiment on earth. The image of Christ as a balance, the harmony of light-spirit and darkness-matter, is the materialization of the ideal image.

The paper is concerned with explaining some of the principal theoretical developments in elementary particle physics and discussing the associated methodological problems both in respect of heuristics and appraisal. Particular reference is made to relativistic quantum field theory, renormalization, Feynman diagram techniques, the analytic S-matrix and the Chew — Frautschi bootstrap.

Résumé : Le PPBS a été conçu comme un instrument destiné à ceux qui décident de l'allocation des ressources publiques : il doit leur permettre de prendre de meilleures décisions. S'il est très difficile de repérer et de juger les choix que le développement du système a inspirés aux Etats-Unis, il n'en est pas mains certain que ses résultats tangibles sant maigres car la masse des anciens programmes, principale source potentielle de moyens nouveaux, n'a guère été remise en question.La valeur (...) intrinsèque du PPBS ne peut être mise en cause. Ce qui doit l'être, c'est la lenteur de son développement, qui demeure peu avancé. Cette lenteur s'explique, car le système ne peut produire des fruits dans une terre stérile qu'on n'a pas préparée.La brutalité et les maladresses de l'opération déclenchée en 1965 dans le gouvernement fédéral américain ne pouvaient que renforcer la résistance au changement et retarder, sinon compromettre, le succès final. Les perspectives demeurent heureusement favorables, puisque la nouvelle administration ne semble pas décidée à faire machine arrière et que les Etats et Villes ont démarré sous de bien meilleurs auspices.La principale conclusion qu'imposent les expériences américaines est que toute juridiction intéressée par le PPBS doit impérativement développer, de la façon la plus générale, la volonté d'instaurer le système et s'assurer les moyens de le faire. C'est dire qu'il est peu sage d'engager la bataille sur tous les fronts à la fois : il faut tenter des percées. Mais c'est dire aussi combi en l'information et la formation sant essentielles. A cet égard, l'installation généralisée de certains éléments du système, à savoir la structure de programmes et le budget-programme, loin de présenter des inconvénients, peut constituer un excellent exercice en dehors de son utilité directe pour le preneur de décision. La bataille en cause est surtout celle de la conviction: l'outil est prêt, il est bon, encore faut-il que l' ouvrier accepte de s'en servir.Samenvatting:Planning-programming-budgeting werd ontworpen als een instrument voor diegenen die beslissen over de toewijzing van de overheidsmiddelen.Dit instrument moet de beslissers in staat stellen betere beslissingen te treffen. Het is niet makkelijk deze beslissingen op te sporen en te beoordelen welke in de Verenigde Staten getroffen werden onder invloed van de ontwikkeling van deze systeembenadering. Toch is het met vrij grote zekerheid te stellen dat de tastbare resultaten gering zijn omdat de veelheid aan oude programma's die tenslotte toch de voornaamste potentiële bronnen zijn van nieuwe middelen, nooit werden aangevochten.De intrinsieke waarde van PPBS kan daarom evenwel niet worden genegeerd. Wat wel dient aangeklaagd is de traagheid van zijn aanslepende ontwikkeling. Deze traagheid is te verklaren door het feit dat het systeem slechts vruchten kan afwerpen zo het ingeplant wordt in degelijk voorbereid terrein.De brutaliteit en de onhandigheden bij de operatie die in 1965 werd ingezet in het amerikaans federaal overheidsbestel konden niets anders dan de weerstand tegen de verandering versterken en afbreuk doen aan het uiteindelijk slagen van het systeem. Gelukkiglijk blijven de vooruitzichten gunstig want de nieuwe beleidsvoerders sinds de presidentsverkiezingen, blijken ermee te willen doorgaan en de staten en lokale overheden zijn ermee van wal gestoken onder veel betere omstandigheden. Het doorslaggevend besluit uit de amerikaanse ervaringen terzake is wel dat elke instantie welke belangstelling heeft voor PPBS, nodig moet op zo breed mogelijk vlak de wil doen groeien om het systeem te ontwikkelen en er ook de nodige middelen toe ter beschikking stellen. Dit betekent tevens dat het weinig aan te bevelen is de strijd op alle fronten terzelvertijd aan te binden maar wel geleidelijk doorbraken te verwezenlijken. Dit brengt dan evenwel ook met zich dat informatie en vorming essentieel zijn bij deze strategie. In dit verband moet dan ook gezegd worden dat reeds het invoeren van sommige deelementen van het systeem, zoals de programmastructuur en het programmabudget, voor de beslisser nuttig kan zijn voor zijn persoonlijk inzicht en vorming.De te voeren actie dient nog slechts te worden toegespitst op het overtuigen van de verantwoordelijken. Het instrument is immers gebruiksklaar en degelijk, er is alleen nog het wachten op de wil van de gebruiker dit instrument ter hand te nemen. (shrink)